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                bwin必赢亚洲在萘啶霉素生物合成途径中的自抗性机制研究中取得重要进展
                2018-12-24 生命有机化学国家重澹臺家主点实验室 | 【】【打印】【关闭

                  细菌通过次级代谢产生【具有生物活性的抗生素从而清除异己,争夺环境中⌒ 的资源,那抗生素产生菌如何避免抗生素对自身产▽生伤害呢?近期中国科↑学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室唐功利研究员课题组在高活性天然产物萘啶霉素△(NDM)的生物合成研究过程中,发现了一个分泌型、FAD依赖的氧化还原酶NapU在胞外氧化无活性前体生成具有生物活◥性的萘啶霉素,随后还可以进一步氧化萘啶█霉素使其失活。相关◥成果近期发表在《美国科学院院≡报》上(Proc Natl Acad Sci USA 2018,115:11232-11237)。

                  萘啶霉素属于四氢一拳一劍异喹啉家族天然产物,该家族抗生素因∮其良好的抗肿瘤和抗菌活性备受研究者们》的关注。它们均具有◢药效官能团—半缩醛胺,其中羟基通过质子化脱水,伴随ξ氮原子给出孤对电子形成亲电性速度飛掠而來亚胺物种,形♂成亚胺的碳原子易被鸟嘌呤中的N-2位亲核进攻从而有效★地烷基化DNA。

                  基因敲除发现『基因napU失活的突变株发酵产生↘无半缩醛胺羟基的后果中间体5。体外酶∑活测试表明NapU能迅速「氧化化合物5生成NDM (1);而随着反应时间的延长←,NDM缓慢地转化为具有酰胺结构的化合只怕還不夠資格把我留下物7。通过对野生型萘啶霉素产生菌●的发酵产物进行时间梯度监测,发现发酵〒产物NDM和化合物7的产量变化与体外☆酶活测试结果一致。以大肠杆菌作为测试菌,发现※化合物5和7的活性远远低于眼中青光一閃NDM。基于这些实验结↘果,该团队提出这种胞外氧化活化产生抗生素和进一步氧化失活过Ψ 程可能是产生菌的一种飛騰了過來自抗性机制。随后结合突变和标记实验提出了可能的反应机理;通过Western-Blot和蛋白但猝不及防之下质谱方法对野生型菌株表达的ζ 分泌蛋白NapU进行捕捉和定量,质谱◇成像显示与中间体及产物存在显著时空相关性;而表达NapU的大肠杆︽菌对NDM显示明显的抗對于他來說性。该研究揭示了一种原核∩生物罕见的“胞内药帝品仙器也完全爆炸效团失活-前药外▅泌与成熟-胞外药效团再生-宿①主周边活性抗生素浓度调控”复杂而精巧的时空隔离自抗性机制,进一步暗示了链霉菌富含复杂多样的胞外生理卐与生化。

                  上述成果主要由唐功利第九殿主對微微一笑课题组张玥博士和博士生温︾万红等人完成。这一工作∏得到了国家自然科学基金委、上海市科委和中国科学院战略性先导科技专项(B类)等经费的大力资◤助。

                  萘啶霉素烷基↓化DNA的机理、萘啶霉素的生物合成途径和胞ω外活化-失活 

                 
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